Mecanismo de Acción de Vortioxetine

El mecanismo de acción de Vortioxetine es uno de extrema complejidad y alcance. El mismo conlleva principalmente una interacción directa con los receptores del neurotransmisor Serotonina (5-HT). Además de esto Vortioxetine ejerce una interacción indirecta con los sistemas de los neurotransmisores Norepinefrina (NE), Dopamina (DA), Acetilcolina (ACh) e Histamina (HA) en estructuras asociadas con el Desorden de Depresión Mayor (MDD). Especificadamente el antidepresivo Vortioxetine actúa como un antagonista de los receptores 5-HT₃, 5-HT₇, 5-HT_1D, agonista parcial del receptor 5-HT_1B, agonista del receptor 5-HT_1A y como Inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina (SSRI). Estudios demuestran que en cerebros de ratas tratadas con agentes que ejercen una acción de inhibición del transportador de serotonina (SERT) en combinación con la acción agonista del receptor 5-HT_1A (la acción que ejerce Vortioxetine) los niveles de 5-HT son significativamente más altos que al tratarlas con antidepresivos tradicionales SSRIs, que solamente ejercen la acción inhibitoria en SERT. La efectiva en aumentar tanto las concentraciones de 5-HT de este antidepresivo se debe a su mecanismo de acción.           

El sistema serotonérgico en el CNS posee una gran población de neuronas en el  Núcleo Dorsal de Rafe, las cuales mandan sus fibras a casi todas las partes del prosencéfalo (Forebrain).  Allí en el  Núcleo Dorsal de Rafe se encuentran los auto-receptores somato-dendríticos 5-HT_1A, los cuales ejercen una role muy importante en la regulación de la transmisión del sistema serotonérgico por medio de la retroalimentación negativa. Estos mismos receptores (5-HT_1A) se encuentran localizados en las neuronas post-sinápticas en el prosencéfalo que reciben inervación del sistema serotonérgico. Se ha observado que la exposición crónica a los antidepresivos SSRIs aumentan más las concentraciones de 5-TH en el espacio extracelular significativamente, debido a la desensitización de los auto-receptores somato-dendríticos 5-HT_1A. Por tanto un antidepresivo que actúe como inhibidor de SERT, desensitice rápidamente los auto-receptores somato-dendríticos 5-HT_1A y que estimule los receptores de 5-HT_1A en las células post-sinápticas debería aumentar las concentraciones de 5-HT significativamente, siendo así un antidepresivo mucho más efectivo que un antidepresivo SSRI.

Este es exactamente el mecanismo de acción que se observa con el antidepresivo Vortioxetine en el sistema serotonérgico al actuar sobre los receptores de 5-HT_1A y el transportador SERT. Vortioxetine ejerce un acción agonista localizada en las neironas sertonergicas en el Núcleo Dorsal de Rafe, desensitizando rápidamente los auto-receptores somato-dendríticos 5-HT_1A. a la misma vez este antidepresivo inhibe la recaptura de 5-HT al inhibir el transportador  SERT, aumentando significativamente las concentraciones de 5-HT en el espacio extracelular. Finalmente Vortioxetine estimula los receptores de 5-HT_1A post-sinápticos en las estructuras que inerva el sistema serotonérgico en el prosencéfalo. Este mecanismo de acción ocasiona que Vortioxetine ejerza una función mucho más fuerte y eficiente como antidepresivo.

En adición se cree que la interacción antagonista de Vortioxetine con los  receptores 5-HT₃ y 5-HT₇ contribuye al aumento significativo de 5-TH en los terminales de las fibras serotonérgicas en el prosencéfalo.  Esto debido a que estudios han demostrado que la administración combinada de agentes SSRIs en conjunto con agentes antagonistas del receptor 5-HT₃, ocasionan un aumento extracelular de 5-HTen la corteza pre-frontal medial y en el hipocampo ventral, mucho mayor que la administración de agentes SSRIs solamente. Lo mismo ocurrió al administras antagonistas de 5-HT₇ con agentes SSRIs donde incrementaron significativamente las concentraciones de 5-HT en las áreas terminales de las fibras serotonérgicas, en comparación con la administración de SSRIs solamente.

 Los receptores 5-HT_1D, al igual que los receptores 5-HT_1A, son auto-receptores pre-sinápticos que también juegan un papel importante en la inhibición de la liberación de 5-HT. Vortioxetine actúa como antagonista del auto-receptor 5-HT_1D lo cual ocasiona un aumento en la liberación de 5-HT que de igual forma contribuye a su efectividad como antidepresivo.