Estudios demuestran que
pacientes que sufren del desorden de depresión mayor (MDD) presentan perturbaciones
en sus habilidades cognitivas y en la memoria. El patrón característico de MDD,
donde hay un alto procesamiento y elaboración de información emocional negativa,
se observa que está relacionado con un déficit cognoscitivo al integrar y procesar
esta información negativa. Esto es
debido a que se ha comprobado que las personas que padecen de depresión experimentan
dificultades en su capacidad de concentración y memoria. Específicamente la depresión
se asocia con impedimentos en la memoria mayormente en contextos en los cuales
la atención no está limitada por la tarea, cuando se requiere un mayor esfuerzo
cognoscitivo para realizar una tarea y en contextos donde la atención puede
irse fácilmente a preocupaciones personales u otros pensamientos irrelevantes a
la tarea. Todavía no se han realizado estudios lo cuales describan con claridad
como la cognición interactúa para afectar el desarrollo, mantenimiento y la
evolución del desorden de depresión mayor.
El objetivo de este blog es informar y educar sobre los antidepresivos y sus efectos en la cognición y memoria del paciente que los utiliza. Nos enfatizaremos en Vortioxetine, un antidepresivo atípico diseñado para tratar la depresión mayor .
Translate
domingo, 30 de noviembre de 2014
sábado, 29 de noviembre de 2014
Características Generales del Antidepresivo Vortioxetine
La dosis terapéutica de Vortioxetine va desde 5 a 20mg por día.
Esta dosis corresponde a un porcentaje de ocupancia del transportador SERT de
50 a 80 porciento. Los antidepresivos tradicionales SSRIs y SNRIs deben tener
un porcentaje de ocupancia de por los menos 80% para ejercer su efecto como antidepresivo.
Vortioxetine ejerza su efecto como antidepresivo a concentraciones de ocupación
de SERT de 50%, lo cual indica que éste media su acción por los mecanismo de
modulación de los receptores de 5-HT en combinación con la inhibición del
transportador SERT.
Las pruebas
de afinidad de Vortioxetine en ratas demostraron que éste posee una mayor
afinidad por el receptor 5-HT3,
seguido por el transportador SERT, luego por el receptor 5-HT1B, y por último los receptores 5-HT7 y
5-HT1A, por los cuales posee una afinidad
similar. Sin embargo, en humanos, a las concentraciones relevantes (5 a 20 mg)
se espera que Vortioxetine ocupe todos sus sitios blancos, primeramente los
receptores 5-HT3 y el transportador SERT y a menor
concentración los receptores 5-HT1B, 5-HT7 y 5-HT1A, esto debido a que la afinidad de Vortioxetine por los
receptores en ratas es 10 veces menor que en humanos.
Por ruta
oral la concentración máxima en la sangre (Tmax) se alcanza de 7 a 8
horas luego de la administración. Mientras que la media vida de eliminación (T1/2)
es de 57 horas luego de administración. El
metabolito mayor de Vortioxetine (Lu AA34443) es farmacologicamente inactivo, mientras que los otros metabolitos
secundarios no son capaces de cruzar la barrera hematoencefalica, además de
encontrarse en muy bajas concentraciones en la sangre. Esto indica que la
actividad que ejerce Vortioxetine es por medio del compuesto original y no por
sus metabolitos.
viernes, 28 de noviembre de 2014
Mecanismo de Acción de Vortioxetine
El
mecanismo de acción de Vortioxetine es uno de extrema complejidad y alcance. El
mismo conlleva principalmente una interacción directa con los receptores del
neurotransmisor Serotonina (5-HT). Además de esto Vortioxetine ejerce una
interacción indirecta con los sistemas de los neurotransmisores Norepinefrina
(NE), Dopamina (DA), Acetilcolina (ACh) e Histamina (HA) en estructuras
asociadas con el Desorden de Depresión Mayor (MDD). Especificadamente el
antidepresivo Vortioxetine actúa como un antagonista de los receptores 5-HT3,
5-HT7, 5-HT1D, agonista parcial del receptor
5-HT1B, agonista del receptor 5-HT1A y como Inhibidor
selectivo de la recaptura de serotonina (SSRI). Estudios demuestran que en
cerebros de ratas tratadas con agentes que ejercen una acción de inhibición del
transportador de serotonina (SERT) en combinación con la acción agonista del
receptor 5-HT1A (la acción que ejerce Vortioxetine) los niveles de
5-HT son significativamente más altos que al tratarlas con antidepresivos
tradicionales SSRIs, que solamente ejercen la acción inhibitoria en SERT. La efectiva
en aumentar tanto las concentraciones de 5-HT de este antidepresivo se debe a su
mecanismo de acción.
El
sistema serotonérgico en el CNS posee una gran población de neuronas en el Núcleo Dorsal de Rafe, las cuales mandan sus
fibras a casi todas las partes del prosencéfalo (Forebrain). Allí en el Núcleo Dorsal de Rafe se encuentran los
auto-receptores somato-dendríticos 5-HT1A, los cuales ejercen una
role muy importante en la regulación de la transmisión del sistema
serotonérgico por medio de la retroalimentación negativa. Estos mismos
receptores (5-HT1A) se encuentran localizados en las neuronas
post-sinápticas en el prosencéfalo que reciben inervación del sistema
serotonérgico. Se ha observado que la exposición crónica a los antidepresivos
SSRIs aumentan más las concentraciones de 5-TH en el espacio extracelular
significativamente, debido a la desensitización de los auto-receptores
somato-dendríticos 5-HT1A. Por tanto un antidepresivo que actúe como
inhibidor de SERT, desensitice rápidamente los auto-receptores
somato-dendríticos 5-HT1A y que estimule los receptores de 5-HT1A
en las células post-sinápticas debería aumentar las concentraciones de 5-HT
significativamente, siendo así un antidepresivo mucho más efectivo que un antidepresivo
SSRI.
Este
es exactamente el mecanismo de acción que se observa con el antidepresivo
Vortioxetine en el sistema serotonérgico al actuar sobre los receptores de 5-HT1A
y el transportador SERT. Vortioxetine ejerce un acción agonista localizada en
las neironas sertonergicas en el Núcleo Dorsal de Rafe, desensitizando
rápidamente los auto-receptores somato-dendríticos 5-HT1A. a la
misma vez este antidepresivo inhibe la recaptura de 5-HT al inhibir el
transportador SERT, aumentando
significativamente las concentraciones de 5-HT en el espacio extracelular.
Finalmente Vortioxetine estimula los receptores de 5-HT1A
post-sinápticos en las estructuras que inerva el sistema serotonérgico en el
prosencéfalo. Este mecanismo de acción ocasiona que Vortioxetine ejerza una
función mucho más fuerte y eficiente como antidepresivo.
En adición se cree que
la interacción antagonista de Vortioxetine con los receptores 5-HT3 y 5-HT7
contribuye al aumento significativo de 5-TH en los terminales de las fibras
serotonérgicas en el prosencéfalo. Esto
debido a que estudios han demostrado que la administración combinada de agentes
SSRIs en conjunto con agentes antagonistas del receptor 5-HT3,
ocasionan un aumento extracelular de 5-HTen la corteza pre-frontal medial y en
el hipocampo ventral, mucho mayor que la administración de agentes SSRIs
solamente. Lo mismo ocurrió al administras antagonistas de 5-HT7 con
agentes SSRIs donde incrementaron significativamente las concentraciones de
5-HT en las áreas terminales de las fibras serotonérgicas, en comparación con
la administración de SSRIs solamente.
Los receptores 5-HT1D, al igual que
los receptores 5-HT1A, son auto-receptores pre-sinápticos que
también juegan un papel importante en la inhibición de la liberación de 5-HT.
Vortioxetine actúa como antagonista del auto-receptor 5-HT1D lo cual
ocasiona un aumento en la liberación de 5-HT que de igual forma contribuye a su
efectividad como antidepresivo.
jueves, 27 de noviembre de 2014
Vortioxetine y sus Efectos en la Memoria
La
potenciación a largo plazo (LTP) se ha utilizado para estudiar cambios
sinápticos en el cerebro y se cree que juega un papel muy importante en el
aprendizaje y la memoria. LTP requiere de la modulación del sistema glutamatérgico,
ya que ocurre con la activación de los receptores NMDA en la fase de inducción y
de los receptores AMPA en la fase expresión. Vortioxetine aumenta la
neurotransmisión glutamatérgica en las áreas implicadas con MDD, cognición y memoria.
Esto es debido a que estudios electrofisiológicos hechos en roedores demuestran
que la transmisión sináptica excitatoria, la neuroplasticidad y las ramificaciones
dendríticas aumentan al suministrar el antidepresivo Vortioxetine.
El
mecanismo de acción por el cual se cree que Vortioxetine afecta de forma
positiva las capacidades de la memoria ocurre a través de la modulación
indirecta del sistema glutamatérgico. Los receptores 5-HT3
se encuentran en grandes cantidades en las inter-neuronas GABAérgicas que
ejercen su acción inhibitoria sobre las neuronas piramidales glutaminérgicas.
Al Vortioxetine actuar como antagonista de los receptores 5-HT3
en las inter-neuronas GABAérgicas, éste inhibe la excitación de las mismas, lo cual
tiene como resultado una desinhibición de las neuronas piramidales glutaminérgicas
y por tanto un aumento de la neurotransmisión excitatoria del sistema glutamatérgico,
lo cual aumenta LTP y la neuroplasticidad.
¿Quién no se acuerda de Doris de Finding Nemo y sus problemas de memoria? |
El
efecto que ejerce Vortioxetine en la desinhibición del sistema glutamatérgico
es sumamente rápido, ya que los receptores 5-HT3 son
inotrópicos (los únicos receptores inotrópicos en del sistema
serotonérgico), y al tener una alta concentración de 5-HT por la otras acciones
del antidepresivo, la inhibición de las inter-neuronas GABAérgicas
es fuerte. A través de las pruebas de Novel Object Recognition y Y-maze
Spontaneous Alternation se comprobó el potente efecto que posee Vortioxetine al
ser el único antidepresivo en mejorar la memoria en ratas tratadas con PCPA (un
agente que bloquea la síntesis de 5-HT), a diferencia de los antidepresivos
SSRI (Lexapro y Cipralex) y SNRI (Cymbalta) que no lograron mejorar la memoria
de las ratas. En adición a esto se comprobó que los recetores que al parecer están
jugando un papel importante en la efecto positivo que genera Vortioxetine en la
memoria lo fueron 5-HT3 y 5-HT1A, ya que al
tratar esas mismas ratas con un agonista de 5-HT1A y un antagonista
de 5-HT3, se encontró un mejoramiento en la memoria de estos
animales.
miércoles, 26 de noviembre de 2014
Vortioxetine y sus Efectos en la Cognición
Los
efectos en cognición que ocasiona Vortioxetine se cree que se deben que éste
aumentan considerablemente la concentración extracelular de los neurotransmisores
Acetilcolina (ACh) e Histamina (HA) en la corteza pre-frontal medial. Debido a
que no existe ninguna prueba que indique que Vortioxetine interactúa
directamente con receptores colinérgicos o histaminérgicos, se deduce que este
antidepresivo aumenta los niveles de estos neurotransmisores mediante la
modulación de los receptores de 5-HT. Estudios pre-clínicos utilizando
compuestos selectivos a receptores, indican que los receptores serotonérgicos
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT3 y 5-HT7
juegan un papel importante en la regulación de las funciones cognitivas. Se
cree que los receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT3 están
envueltos en la liberación de ACh ya que pueden estar presentes en neuronas
colinérgicas (dependiendo la localización de éstas) o pueden estar presentes en
inter-neuronas gabaérgicas que inervan neuronas colinérgicas. El mecanismo de
cómo Vortioxetine afecta los niveles de HA no está muy esclarecido todavía, sin
embargo existe la teoría de que este envuelve al receptor serotonérgico 5-HT4,
el cual se sabe que aumenta los niveles de HA. Se cree que debido a que Vortioxetine aumentan
de forma considerable los niveles de 5-HT, esto puede estar aumentando la
concentración de 5-HT en la corteza activando así los receptores 5-HT4
de la corteza, modulando de esta forma la liberación de HA. Sin embargo tanto
el mecanismo de cómo Vortioxetine aumenta las concentraciones de ACh y de HA
aún no se conoce completamente y hacen falta más estudios para poder descifrar
estos mecanismo más claramente. De esta formar los efectos como potenciador
cognoscitivo (Cognitive Enhancer) de Vortioxetine no se pueden todavía asignar
a la actividad de un receptor en particular y los datos indican que muy
probablemente estos efectos son en los resultados de la combinación de los
efectos que este antidepresivo cause en los diferentes receptores con los que
interactúa.
martes, 25 de noviembre de 2014
Conclusión
Las
propiedades neurofarmacológicas y los mecanismos de acción de antidepresivos
afectan la memoria de los pacientes debido a sus acciones anti-colinérgicas,
anti-histaminérgicas, serotonérgicas y noradrenérgicas. De igual forma la
memoria y las habilidades cognitivas también sufren un impacto debido a la
condición de salud mental de depresión mayor. Vortioxetine, al ser un antagonista de los receptores 5-HT3,
5-HT7 y 5-HT1D, agonista parcial del receptor 5-HT1B,
agonista del receptor 5-HT1A, inhibidor selectivo de la recaptura de
serotonina, actúa favorablemente en la memoria y cognición a la misma, vez que
elimina el desorden depresivo mayor. Sin embargo aún, hay desconocimientos en cuanto a partes del mecanismo de acción.
lunes, 24 de noviembre de 2014
Referencias:
1. Connie Sanchez, Karen E. Asin & Francesc Artigas. “Vortioxetine, a
novel antidepressant with multimodal activity: Review of preclinical and
clinical data”. Pharmacology & Therapeutics. 1-15.
2. Arne Mørk, Liliana P. Montezinho, Silke Miller, Crista
Trippodi-Murphy, Niels Plath, Yan Li, Maria Gulinello & Connie Sanchez.
“Vortioxetine (Lu AA21004), a novel multimodal antidepressant, enhances memory
in rats”. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 105 (2013):41–50.
3. Per Stenkrona, Christer Halldin & Johan Lundberg.
“5-HTT and5-HT1A receptor occupancyofthe novel
substancevortioxetine(LuAA21004). A PETstudyincontrolsubjects”. European
Neuropsychopharmacology. 23 (2013): 1190–1198.
4. Jean-Philippe Guilloux, Indira Mendez-David, Alan
Pehrson, Bruno P. Guiard, Christelle Repérant, Sophie Orvoën, Alain M. Gardier,
René Hen, Bjarke Ebert, Silke Miller, Connie Sanchez, Denis J. David.
“Antidepressant and anxiolytic potential of the multimodal antidepressant
vortioxetine (Lu AA21004) assessed by behavioural and neurogenesis outcomes in
mice”. Neuropharmacology. 73 (2013): 147-159.
5. Alan L. Pehrson, Steven C. Leiser, Maria Gulinello,
Elena Dale, Yan Li, Jessica A. Waller & Connie Sanchez.
“Treatmentofcognitivedysfunctioninmajordepressivedisorder -a
reviewofthepreclinicalevidenceforefficacy ofselectiveserotonin
reuptakeinhibitors,serotonin- norepinephrinereuptakeinhibitors and
themultimodal actingantidepressantvortioxetine”. European Journal of
Pharmacology. (2013).
6. Leszek Bidzan, Atul R. Mahableshwarkar, Paula
Jacobsen, Mingjin Yan & David V. Sheehan. “Vortioxetine (Lu AA21004) in
generalized anxiety disorder: Results of an 8-week, multinational, randomized,
double-blind, placebo-controlled clinical trial”. European Neuropsychopharmacology.
22 (2012): 847–857.
7. Akiko Nagane, Hajime Baba, Yoshiyuki Nakano, Hitoshi
Maeshima, Mana Hukatsu, Kazuhiro Ozawa, Toshihito Suzuki & Heii Arai.
“Comparative study of cognitive impairment between medicated and
medication-free patients with remitted major depression: Class-specific
influence by tricyclic antidepressants and newer antidepressants”. Psychiatry
Research . 218 (2014): 101–105.
8. Andrew Gibb & Emma D. Deeks. “Vortioxetine: First
Global Approval”. R & D Insight Report (2013)
9. Zheli CHEN, Guanghua ZAN, Xinhua SHEN, Xingen PAN,
Xiaoxun CHEN & Jianhua Ll. “ Relationship of changes in cognitive and
depressive symptoms during antidepressant treatment of individual with
geriatric depression and their relationship to the APOE epsilon 4 allele”. Shangai
Archieves of Psychiatry. 25 (2013): 99-106.
10. Roger S. McIntyre, MD,
Danielle S. Cha, HBSc, Joanna K. Soczynska, HBSc, Hanna O.
Woldeyohannes, HBSc, Laura Ashley Gallaugher, HBSc,2 Paul Kudlow, BSc, MD,
Mohammad Alsuwaidan, MD, MPH, FRCPC, Dip ABPN, & Anusha Baskaran, HBSc,
MSc: “Cognitive deficits and functional outcomes in major depressive disorder: determinants,
substrates, and treatment interventions”. depression and anxiety 30(2013):
515–527
Otras referencias:
1.
National
Institute of Mental Health. Depression. Bethesda: National Institute of Mental
Health Science Writing, Press & Dissemination Branch, 2008.
Suscribirse a:
Entradas (Atom)