¿Qué es el Desorden Depresivo Mayor (MDD)?

El Desorden Depresivo Mayor es una condición de salud mental caracterizada por episodios recurrentes de disforia y pensamientos negativos durante todo el día, alrededor de todos los días. También se caracteriza por una disminución en la habilidad de pensar o concentrarse. Afecta más de 340 millones de personas en el mundo. Los métodos más comunes de tratamiento son psicoterapia y medicamentos (antidepresivos).          
       
 
Síntomas: 

1. Cambios en el ánimo
2. Aumento o dsminución de peso y/o sueño
3. Pensamientos recurrentes de suicidio, muerte y desesperanza. 

Tipos de antidepresivos:

• Inhibidores de la Recaptura Serotonina y Norepinefrina (SNRIs).

• Inhibidores Selectivos de la Recaptura de Serotonina (SSRIs).

• Inhibidores de Oxidasa de Monoamina (MOAIs).

• Tricíclicos.

• Inhibidores Selectivos de la Recaptura de Norepinefrina y Dopamina (NDRIs).

• Terapia Electroconvulsiva (ECT).

• Antagonista de 5-HT2 e Inhibidor de Recaptura (SARI).

• Ansiliicos-Antidepresivos. 

 

¿Qué es Vortioxetine?

Vortioxetine es un nuevo antidepresivo diseñado para tratar el desorden depresivo mayor también llamado como “serotonin modelator stimulator”. Funciones bioquímicas:

• Ser un antagonista de los receptores 5-HT₃, 5-HT₇ y 5-HT_1D.

•  Ser agonista parcial del receptor 5-HT_1B.

• Ser agonista del receptor 5-HT_1A.

• Inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina (inhibe SERT).

• Inhibidor del transportador de norepinefrina (NET).

• Incrementa los niveles extracelulares de acetilcolina e histamina en la corteza medial pre-frontal de las ratas estudiadas seguido de “fear conditioning” siendo bastante útil en la enfermedad de Parkinson.

•    Estructura molecular:

  

Desorden de Depresión Mayor y los Efectos que Causa en las Habilidades Cognitivas y la Memoria

Estudios demuestran que pacientes que sufren del desorden de depresión mayor (MDD) presentan perturbaciones en sus habilidades cognitivas y en la memoria. El patrón característico de MDD, donde hay un alto procesamiento y elaboración de información emocional negativa, se observa que está relacionado con un déficit cognoscitivo al integrar y procesar esta información negativa.  Esto es debido a que se ha comprobado que las personas que padecen de depresión experimentan dificultades en su capacidad de concentración y memoria. Específicamente la depresión se asocia con impedimentos en la memoria mayormente en contextos en los cuales la atención no está limitada por la tarea, cuando se requiere un mayor esfuerzo cognoscitivo para realizar una tarea y en contextos donde la atención puede irse fácilmente a preocupaciones personales u otros pensamientos irrelevantes a la tarea. Todavía no se han realizado estudios lo cuales describan con claridad como la cognición interactúa para afectar el desarrollo, mantenimiento y la evolución del desorden de depresión mayor. 

Características Generales del Antidepresivo Vortioxetine

La dosis terapéutica de Vortioxetine va desde 5 a 20mg por día. Esta dosis corresponde a un porcentaje de ocupancia del transportador SERT de 50 a 80 porciento. Los antidepresivos tradicionales SSRIs y SNRIs deben tener un porcentaje de ocupancia de por los menos 80% para ejercer su efecto como antidepresivo. Vortioxetine ejerza su efecto como antidepresivo a concentraciones de ocupación de SERT de 50%, lo cual indica que éste media su acción por los mecanismo de modulación de los receptores de 5-HT en combinación con la inhibición del transportador SERT.

Las pruebas de afinidad de Vortioxetine en ratas demostraron que éste posee una mayor afinidad por el receptor 5-HT₃, seguido por el transportador SERT, luego por el receptor 5-HT_1B, y por último los receptores 5-HT₇ y 5-HT_1A, por los cuales posee una afinidad similar. Sin embargo, en humanos, a las concentraciones relevantes (5 a 20 mg) se espera que Vortioxetine ocupe todos sus sitios blancos, primeramente los receptores 5-HT₃  y el transportador SERT y a menor concentración los receptores 5-HT_1B, 5-HT₇ y 5-HT_1A, esto debido a que la afinidad de Vortioxetine por los receptores en ratas es 10 veces menor que en humanos.

Por ruta oral la concentración máxima en la sangre (T_max) se alcanza de 7 a 8 horas luego de la administración. Mientras que la media vida de eliminación (T_1/2) es de 57 horas luego de administración.  El metabolito mayor de Vortioxetine (Lu AA34443) es farmacologicamente inactivo, mientras que los otros metabolitos secundarios no son capaces de cruzar la barrera hematoencefalica, además de encontrarse en muy bajas concentraciones en la sangre. Esto indica que la actividad que ejerce Vortioxetine es por medio del compuesto original y no por sus metabolitos. 

Mecanismo de Acción de Vortioxetine

El mecanismo de acción de Vortioxetine es uno de extrema complejidad y alcance. El mismo conlleva principalmente una interacción directa con los receptores del neurotransmisor Serotonina (5-HT). Además de esto Vortioxetine ejerce una interacción indirecta con los sistemas de los neurotransmisores Norepinefrina (NE), Dopamina (DA), Acetilcolina (ACh) e Histamina (HA) en estructuras asociadas con el Desorden de Depresión Mayor (MDD). Especificadamente el antidepresivo Vortioxetine actúa como un antagonista de los receptores 5-HT₃, 5-HT₇, 5-HT_1D, agonista parcial del receptor 5-HT_1B, agonista del receptor 5-HT_1A y como Inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina (SSRI). Estudios demuestran que en cerebros de ratas tratadas con agentes que ejercen una acción de inhibición del transportador de serotonina (SERT) en combinación con la acción agonista del receptor 5-HT_1A (la acción que ejerce Vortioxetine) los niveles de 5-HT son significativamente más altos que al tratarlas con antidepresivos tradicionales SSRIs, que solamente ejercen la acción inhibitoria en SERT. La efectiva en aumentar tanto las concentraciones de 5-HT de este antidepresivo se debe a su mecanismo de acción.           

El sistema serotonérgico en el CNS posee una gran población de neuronas en el  Núcleo Dorsal de Rafe, las cuales mandan sus fibras a casi todas las partes del prosencéfalo (Forebrain).  Allí en el  Núcleo Dorsal de Rafe se encuentran los auto-receptores somato-dendríticos 5-HT_1A, los cuales ejercen una role muy importante en la regulación de la transmisión del sistema serotonérgico por medio de la retroalimentación negativa. Estos mismos receptores (5-HT_1A) se encuentran localizados en las neuronas post-sinápticas en el prosencéfalo que reciben inervación del sistema serotonérgico. Se ha observado que la exposición crónica a los antidepresivos SSRIs aumentan más las concentraciones de 5-TH en el espacio extracelular significativamente, debido a la desensitización de los auto-receptores somato-dendríticos 5-HT_1A. Por tanto un antidepresivo que actúe como inhibidor de SERT, desensitice rápidamente los auto-receptores somato-dendríticos 5-HT_1A y que estimule los receptores de 5-HT_1A en las células post-sinápticas debería aumentar las concentraciones de 5-HT significativamente, siendo así un antidepresivo mucho más efectivo que un antidepresivo SSRI.

Este es exactamente el mecanismo de acción que se observa con el antidepresivo Vortioxetine en el sistema serotonérgico al actuar sobre los receptores de 5-HT_1A y el transportador SERT. Vortioxetine ejerce un acción agonista localizada en las neironas sertonergicas en el Núcleo Dorsal de Rafe, desensitizando rápidamente los auto-receptores somato-dendríticos 5-HT_1A. a la misma vez este antidepresivo inhibe la recaptura de 5-HT al inhibir el transportador  SERT, aumentando significativamente las concentraciones de 5-HT en el espacio extracelular. Finalmente Vortioxetine estimula los receptores de 5-HT_1A post-sinápticos en las estructuras que inerva el sistema serotonérgico en el prosencéfalo. Este mecanismo de acción ocasiona que Vortioxetine ejerza una función mucho más fuerte y eficiente como antidepresivo.

En adición se cree que la interacción antagonista de Vortioxetine con los  receptores 5-HT₃ y 5-HT₇ contribuye al aumento significativo de 5-TH en los terminales de las fibras serotonérgicas en el prosencéfalo.  Esto debido a que estudios han demostrado que la administración combinada de agentes SSRIs en conjunto con agentes antagonistas del receptor 5-HT₃, ocasionan un aumento extracelular de 5-HTen la corteza pre-frontal medial y en el hipocampo ventral, mucho mayor que la administración de agentes SSRIs solamente. Lo mismo ocurrió al administras antagonistas de 5-HT₇ con agentes SSRIs donde incrementaron significativamente las concentraciones de 5-HT en las áreas terminales de las fibras serotonérgicas, en comparación con la administración de SSRIs solamente.

 Los receptores 5-HT_1D, al igual que los receptores 5-HT_1A, son auto-receptores pre-sinápticos que también juegan un papel importante en la inhibición de la liberación de 5-HT. Vortioxetine actúa como antagonista del auto-receptor 5-HT_1D lo cual ocasiona un aumento en la liberación de 5-HT que de igual forma contribuye a su efectividad como antidepresivo. 

Vortioxetine y sus Efectos en la Memoria

La potenciación a largo plazo (LTP) se ha utilizado para estudiar cambios sinápticos en el cerebro y se cree que juega un papel muy importante en el aprendizaje y la memoria. LTP requiere de la modulación del sistema glutamatérgico, ya que ocurre con la activación de los receptores NMDA en la fase de inducción y de los receptores AMPA en la fase expresión. Vortioxetine aumenta la neurotransmisión glutamatérgica en las áreas implicadas con MDD, cognición y memoria. Esto es debido a que estudios electrofisiológicos hechos en roedores demuestran que la transmisión sináptica excitatoria, la neuroplasticidad y las ramificaciones dendríticas aumentan al suministrar el antidepresivo Vortioxetine.  

¿Quién no se acuerda de Doris de Finding Nemo y sus problemas de memoria?

El mecanismo de acción por el cual se cree que Vortioxetine afecta de forma positiva las capacidades de la memoria ocurre a través de la modulación indirecta del sistema glutamatérgico. Los receptores 5-HT₃ se encuentran en grandes cantidades en las inter-neuronas GABAérgicas que ejercen su acción inhibitoria sobre las neuronas piramidales glutaminérgicas. Al Vortioxetine actuar como antagonista de los receptores 5-HT₃ en las inter-neuronas GABAérgicas, éste inhibe la excitación de las mismas, lo cual tiene como resultado una desinhibición de las neuronas piramidales glutaminérgicas y por tanto un aumento de la neurotransmisión excitatoria del sistema glutamatérgico, lo cual aumenta LTP y la neuroplasticidad. 

El efecto que ejerce Vortioxetine en la desinhibición del sistema glutamatérgico es sumamente rápido, ya que los receptores 5-HT₃ son inotrópicos (los únicos receptores inotrópicos en del sistema serotonérgico), y al tener una alta concentración de 5-HT por la otras acciones del antidepresivo, la inhibición de las inter-neuronas GABAérgicas es fuerte. A través de las pruebas de Novel Object Recognition y Y-maze Spontaneous Alternation se comprobó el potente efecto que posee Vortioxetine al ser el único antidepresivo en mejorar la memoria en ratas tratadas con PCPA (un agente que bloquea la síntesis de 5-HT), a diferencia de los antidepresivos SSRI (Lexapro y Cipralex) y SNRI (Cymbalta) que no lograron mejorar la memoria de las ratas. En adición a esto se comprobó que los recetores que al parecer están jugando un papel importante en la efecto positivo que genera Vortioxetine en la memoria lo fueron 5-HT₃ y 5-HT_1A, ya que al tratar esas mismas ratas con un agonista de 5-HT_1A y un antagonista de 5-HT₃, se encontró un mejoramiento en la memoria de estos animales. 

Vortioxetine y sus Efectos en la Cognición

El nuevo antidepresivo Vortioxetine en adición a aliviar MDD por medio de la modulación en los receptores de 5-HT y de la inhibición de SERT, puede también estar ocasionando a su vez un efecto positivo en las capacidades cognitivas de los pacientes que sufren de MDD. Estudios han demostrado que la administración de Vortioxetine en ratas aumenta la adquisición y retención de memoria en pruebas de Contextual Fear Conditioning y en pruebas de Novel Object Recognition. En estudios con humanos mayores de 65 años que padecen de MDD, Vortioxetine demostró aumentar las capacidades cognitivas de atención, velocidad de procesamiento de información, aprendizaje verbal y de memoria en comparación con el placebo. Esto se logró utilizando las pruebas neuropsicológicas Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) y Digit Symbol Substitution Test (DSST), las cuales evalúan los aspectos de la cognición que se ven afectados en personas que padecen de MDD. A diferencia de Duloxetine (Cymbalta, un SNRI) que sólo supero al placebo en la prueba RAVLT, Vortioxetine demostró aumentar las funciones cognitivas en ambas pruebas, lo cual indica que este  puede estar aumentando las capacidades de cognición de forma más amplia.

Los efectos en cognición que ocasiona Vortioxetine se cree que se deben que éste aumentan considerablemente la concentración extracelular de los neurotransmisores Acetilcolina (ACh) e Histamina (HA) en la corteza pre-frontal medial. Debido a que no existe ninguna prueba que indique que Vortioxetine interactúa directamente con receptores colinérgicos o histaminérgicos, se deduce que este antidepresivo aumenta los niveles de estos neurotransmisores mediante la modulación de los receptores de 5-HT. Estudios pre-clínicos utilizando compuestos selectivos a receptores, indican que los receptores serotonérgicos 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT₃ y 5-HT₇ juegan un papel importante en la regulación de las funciones cognitivas. Se cree que los receptores 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT₃ están envueltos en la liberación de ACh ya que pueden estar presentes en neuronas colinérgicas (dependiendo la localización de éstas) o pueden estar presentes en inter-neuronas gabaérgicas que inervan neuronas colinérgicas. El mecanismo de cómo Vortioxetine afecta los niveles de HA no está muy esclarecido todavía, sin embargo existe la teoría de que este envuelve al receptor serotonérgico 5-HT₄, el cual se sabe que aumenta los niveles de HA.  Se cree que debido a que Vortioxetine aumentan de forma considerable los niveles de 5-HT, esto puede estar aumentando la concentración de 5-HT en la corteza activando así los receptores 5-HT₄ de la corteza, modulando de esta forma la liberación de HA. Sin embargo tanto el mecanismo de cómo Vortioxetine aumenta las concentraciones de ACh y de HA aún no se conoce completamente y hacen falta más estudios para poder descifrar estos mecanismo más claramente. De esta formar los efectos como potenciador cognoscitivo (Cognitive Enhancer) de Vortioxetine no se pueden todavía asignar a la actividad de un receptor en particular y los datos indican que muy probablemente estos efectos son en los resultados de la combinación de los efectos que este antidepresivo cause en los diferentes receptores con los que interactúa.  

Conclusión

  

Las propiedades neurofarmacológicas y los mecanismos de acción de antidepresivos afectan la memoria de los pacientes debido a sus acciones anti-colinérgicas, anti-histaminérgicas, serotonérgicas y noradrenérgicas. De igual forma la memoria y las habilidades cognitivas también sufren un impacto debido a la condición de salud mental de depresión mayor. Vortioxetine, al ser un antagonista de los receptores 5-HT₃, 5-HT₇ y 5-HT_1D, agonista parcial del receptor 5-HT_1B, agonista del receptor 5-HT_1A, inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina, actúa favorablemente en la memoria y cognición a la misma, vez que elimina el desorden depresivo mayor. Sin embargo aún, hay desconocimientos en cuanto a partes del mecanismo de acción.

Referencias:

              

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4.      Jean-Philippe Guilloux, Indira Mendez-David, Alan Pehrson, Bruno P. Guiard, Christelle Repérant, Sophie Orvoën, Alain M. Gardier, René Hen, Bjarke Ebert, Silke Miller, Connie Sanchez, Denis J. David. “Antidepressant and anxiolytic potential of the multimodal antidepressant vortioxetine (Lu AA21004) assessed by behavioural and neurogenesis outcomes in mice”. Neuropharmacology. 73 (2013): 147-159.

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Otras referencias:

1.                  National Institute of Mental Health. Depression. Bethesda: National Institute of Mental Health Science Writing, Press & Dissemination Branch, 2008.